"Metody potencjalizacji leczenia depresji rTMS”

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) jest nieinwazyjną techniką stymulacji mózgu, która wykorzystuje w zasadach działania prawo Faradaya z 1831 roku. Jako pierwszy, opracowując pierwowzór dzisiejszych stymulatorów magnetycznych dokonał stymulacji ludzkiego mózgu Anthony Barker w 1985. (Barker et al., 1985) Pierwszy zastosował stymulację pojedynczym impulsem w Chinach dr Liao Jahua w 1988. Także w tym samym roku skonstruował cewkę ósemkową Shoogo Ueno. Należy wspomnieć o wkładzie znamienitego doktora Tomasza Zyssa związanego z Krakowem, który już w roku 1998 prowadził badania nad TMS w leczeniu depresji i schizofrenii, rozwijał rTMS, zorganizował pierwsze lub jedne z pierwszych szkoleń w Polsce z zastosowaniem TMS w psychiatrii. Pionierska praca Pascula-Leone z 1990 zademonstrowała, że efekt stymulacji kory mózgu za pomocą TMS jest w stanie przetrwać.

Zasada działania stymulacji magnetycznej wykorzystywanej do leczenia i diagnostyki chorych opiera się na wzbudzeniu niewielkiego prądu elektrycznego w tkance mózgowej przez pole magnetyczne, które przenika skórę głowy i czaszkę i nie jest tłumione przez tkanki otaczające mózg.

Przydatność kliniczna technik TMS w diagnostyce klinicznej zgłoszono w szerokim zakresie chorób neurologicznych, w tym neurodegeneracyjnych, zapalnych lub pourazowych uszkodzeniach mózgu lub kręgosłupa, a także w badaniu centralnej patofizjologii w przewlekłym bólu, zaburzeniach ruchu, epizodycznych (padaczka) i strukturalnych zaburzeniach mózgu (udar).

Nastąpił znaczny postęp w klinicznych zastosowaniach TMS w chorobach neurologicznych, co doprowadziło do lepszego zrozumienia patofizjologii i rozwoju nowych podejść diagnostycznych. Śledzenie progów TMS wyłoniło się jako potencjalna technika diagnostyczna stwardnienia zanikowego bocznego, podczas gdy techniki TMS (stały bodziec) pojedynczego i sparowanego impulsu, a także TMS-EEG, przyniosły nowe diagnostyczne i prognostyczne biomarkery korowe.

Rola receptorów AMPA i NMDA: Receptory AMPA są odpowiedzialne za szybkie, krótkotrwałe przepływy jonów sodu, które depolaryzują neuron. Receptory NMDA są blokowane przez jony magnezu, które są usuwane tylko gdy neuron jest wystarczająco depolaryzowany (np. przez receptory AMPA). Po usunięciu blokady, receptory NMDA pozwalają na przepływ jonów sodu i wapnia do neuronu, co prowadzi do długotrwałych zmian w neuronie, takich jak zwiększenie liczby receptorów AMPA. LTP – long term potentiation

LTD (Long-Term Depression) - to proces, w którym długotrwałe zmniejszenie siły synaptycznej następuje po niskiej częstotliwości stymulacji. Mechanizm ten jest związany z procesami zapominania.

Mechanizm LTD: Niska częstotliwość stymulacji neuronu presynaptycznego prowadzi do uwalniania małych ilości glutaminianu, który wiąże się z receptorami NMDA na neuronie postsynaptycznym.

Rola receptorów AMPA i NMDA: W przypadku LTD, niska częstotliwość stymulacji prowadzi do umiarkowanej depolaryzacji neuronu, co pozwala na przepływ jonów przez receptory NMDA, ale nie na tyle, aby usunąć blokadę magnezu. To prowadzi do aktywacji enzymów, które usuwają receptory AMPA z błony komórkowej, co prowadzi do długotrwałego osłabienia synapsy.

Podsumowując, LTP i LTD to dwa mechanizmy, które umożliwiają neuronom zmianę siły swoich połączeń synaptycznych w odpowiedzi na różne wzorce stymulacji. Receptory AMPA i NMDA odgrywają kluczową rolę w tych procesach, umożliwiając odpowiedni przepływ jonów, który prowadzi do długotrwałych zmian w strukturze i funkcji neuronów.

LTP (Long-Term Potentiation) i LTD (Long-Term Depression)

LTP i LTD to dwa kluczowe mechanizmy, które umożliwiają plastyczność synaptyczną, czyli zdolność neuronów do zmiany siły swoich połączeń synaptycznych. Są one kluczowe dla procesów takich jak uczenie się i pamięć.

LTP (Long-Term Potentiation)

LTP to proces, w którym długotrwałe zwiększenie siły synaptycznej następuje po wysokiej częstotliwości stymulacji. Mechanizm ten jest związany z procesami uczenia się i pamięci.

Mechanizm LTP: Wysoka częstotliwość stymulacji neuronu presynaptycznego prowadzi do uwalniania dużych ilości glutaminianu, który wiąże się z receptorami NMDA i AMPA na neuronie postsynaptycznym.

BDNF stanowi najliczniej występującą neurotrofinę w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i jest powiązany z wieloma funkcjami, takimi jak plastyczność synaptyczna neuronów korowych, neurogeneza, przeżywalność neuronów ruchowych, plastyczność w uczeniu się umiejętności motorycznych oraz patogeneza niektórych zaburzeń psychicznych (Gottschalk i in., 1998; Karege i in., 2002; Klintsova i in., 2004). Co więcej, w eksperymencie przeprowadzonym na mysim modelu eksperymentalnym pląsawicy Huntingtona (HD) wywołanej kwasem 3-nitropropionowym (3-NP), neurotoksyną wywołującą zmiany podobne do tych obserwowanych w HD, stwierdzono, że 21 dni codziennego podawania pola elektromagnetycznego EL-EMF (60 Hz, 0,7 mT) zwiększa nie tylko poziom BDNF, ale także poziom neurotroficznego czynnika pochodzenia glejowego (GDNF) (Tasset i in., 2012c). Jeśli chodzi o termin „EL-EMF”, grupa badaczy klasycznie nazywała go w ogólnej formie TMS, ponieważ pole elektromagnetyczne EL-EMF (i) działa przezczaszkowo, (ii) wytwarza pole magnetyczne niezależnie od jego częstotliwości lub natężenia, oraz (iii) niezależnie od jakiegokolwiek innego parametru, stanowi sposób stymulacji ośrodkowego układu nerwowego.

Jednym z mechanizmów, poprzez które TMS zarządza swoimi korzystnymi efektami, wydaje się być jego zdolność do modulowania ekspresji genów zaangażowanych w zjawiska plastyczności mózgu i neurodegeneracji. Niedawno przeprowadzone badanie z wykorzystaniem ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (qRT-PCR) na hodowlach neuronowych wykazało wpływ różnych powtarzalnych wzorców TMS (rTMS) na ekspresję genów związanych z procesami neurodegeneracji i chorobą Alzheimera (AD), takich jak Gga3, Gap43, Psen1, Calm4, Meox2, Nae1, Pink1, Psenen i interleukina (IL)-6 (Stocki in., 2012). Ponadto wydaje się, że terapia TMS może pozytywnie wpływać na ekspresję neurotrofin, takich jak czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF). Co więcej, niedawne badanie wskazuje, że TMS, w swojej odmianie ekstremalnie niskiego pola elektromagnetycznego (EL-EMF), indukuje wzrost tego czynnika neurotroficznego (Tasset i in., 2012c).

Obecne możliwości techniczne wykonywania badań, terapii TMS umożliwiają wykorzystanie nie tylko pojedynczych bodźców, lecz także ich serii, podawanych z różnymi częstotliwościami, bodźców podawanych w paczkach i na wiele jeszcze sposobów.

W terapii depresji najpopularniejszą jej formą z użyciem TMS jest zastosowanie powtarzalnych bodźców, czyli rTMS (repetitive Transcranial Magnetic Stimulation), zaaprobowanej przez FDA w leczeniu depresji w 2008 roku

Uzyskuje się przez to zwiększenie przepływu krwi, zwiększenie zużycia glukozy. Z powodu zbyt dużej aktywności w rejonie DLPFC po stronie prawej można zastosować stymulację 1Hz co zwiększa ilość dostępnego GABA hamującego pobudliwość kory mózgu.

Obecny protokół zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) dla HFL polega na użyciu cewki ósemkowej nad lewym DLPFC przy 120% RMT, 3000 impulsów na sesję, 10 Hz, 4-sekundowych seriach dla 75 serii i 26-sekundowej przerwie między seriami. Niedawno FDA zatwierdziła skrócenie przerwy między seriami do 11 sekund, co skraca czas leczenia do 19 minut na sesję. Stymulację LFR badano w małych i średnich badaniach klinicznych. W rzeczywistości nie przeprowadzono jeszcze dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania LFR u pacjentów z depresją. Metaanaliza sugerowała, że ​​większa liczba impulsów (tj. 1200) wiązała się z lepszymi wynikami, a badanie średniej wielkości z wykorzystaniem jedynie 360 ​​impulsów wykazało dobrą skuteczność w warunkach rzeczywistych. LFR ma wyraźne zalety pod względem bezpieczeństwa i wymagań sprzętowych. Brakuje jednak jednoznacznych danych dotyczących skuteczności i efektywności samego tego rodzaju stymulacji.